致命性癌症之免疫標靶治療-臺中醫林第90期

神經膠質瘤(Glioma)是最常見的原發性腦瘤，其中WHO第4級的多型性膠質母細胞腦瘤(Glioblastoma multiforme，GBM) 最惡性。

病患的存活期仍然在診斷手術後平均不超過一 ...      公會簡介業務服務委員會學術演講民眾服務西醫總額防癌系列特約名店聯絡我們 臺中醫林第90期   首頁|臺中醫林第90期|致命性癌症之免疫標靶治療 期望蔡總統實現對醫界承諾 趙宗冠唐雙鳳伉儷鑽石婚家族聯展 未整合先爭奪基層是輸家剖析「區域醫療整合計畫」 105年西醫院所宣導及督導考核 論人計酬脫離總額桎梏 銀髮閃閃巴望長照整合妙丹 長照十年2.0版基層醫師任重道遠 臺中醫院老人照護示範園區新建大樓老人照護新里程碑 中榮高齡醫學中心整合又創新跨團隊全人照護 青春之泉難覓失智症治療新趨勢連續性優質照護 老人行動輔具情境抉擇銀髮族好幫腳 美國老年醫學不只是讓老人看病吃藥 歐洲國家翻轉思維更強的預防性長照 日本長照醫師公會協助推動 想念妳的愛追逐妳的影子 我們家的超級媽咪 哪一個媽媽不是仙女變的？ 醫師從政與生命格鬥本色 致命性癌症之免疫標靶治療 美國醫師的願望清單行醫歲月另類24大bucketlist 林遠宏醫師以書明志如林之然 追尋傷害孩子視力的源頭 空氣汙染PM2.5增加肺癌風險 澄清醫院「敬義樓」開幕四代傳承追求突破與創新 謝謝提攜續演人生大戲接棒中華民國診所協會全國聯合會理事長有感 太極空手道社開課囉！ 相約在冬季擁抱義大利 創造亞當的山谷 追憶廖黃幸子顧問如沐春風永遠的溫柔力量 15公會羽球高手齊聚 航向老年國度   致命性癌症之免疫標靶治療 文/楊文光　財團法人登美腦瘤教育基金會董事長   免疫細胞標靶治療   癌症的免疫細胞標靶治療有四種主流，第一CAR-T，利用基因工程重組嵌合抗原受體T細胞，美國臨床試驗發現針對白血病及淋巴癌效果較顯著。

第二種是樹突細胞疫苗，主要利用抗原呈現功能，刺激抗癌T細胞大量繁殖，為此專題演講主軸。

第三種是抗免疫阻擋機制(CTLA4、PD-1、PD-L1)的抗體，此類治療被認為是突破性治療。

但這種治療可能造成自體免疫反應之不良副作用。

第四種是自然殺手細胞，具清除異常變性細胞之機能，殺傷活性不受主組織種類限制。

至少有三類，其中以NKT治癌最有用。

  多型性膠質母細胞腦瘤   神經膠質瘤(Glioma)是最常見的原發性腦瘤，其中WHO第4級的多型性膠質母細胞腦瘤(Glioblastomamultiforme，GBM)最惡性。

病患的存活期仍然在診斷手術後平均不超過一年(8-16個月)，而治療後再發的病患則短到只有幾星期的生命。

也會帶給病患很嚴重的功能損傷。

所以，GBM之新治療方法的臨床試驗只需要兩年與數目不多病人，就可以知道有沒有用。

  樹突細胞疫苗治療癌症之理論   RalphM.Steinman(2011年諾貝爾生理醫學獎得主)於1973年發現小鼠脾臟中的樹突狀細胞，故以此命名。

樹突細胞介於內在(Innate)及適應(Adaptive)免疫機能之間。

尤其適應機能是當病源侵入身體時，樹突細胞會產生免疫反應之兩種作用：「抗原處理」(AntigenProcessing)及「抗原呈顯」(AntigenPresenting)。

亦即把病原物的抗原(主要蛋白質）分解處理成(peptide)和MHC結合成「抗原資詢」。

當正常細胞在體內產生基因突變而轉變成癌細胞，突變基因在這些癌細胞中產生新特異之「腫瘤抗原」(neotumor-antigens)，可能會被身上免疫系統覺察。

如果由樹突細胞處置腫瘤細胞的突變抗原，然後把「腫瘤抗原資詢」呈顯給T細胞使之變成特異性「抗癌T細胞」繁殖成千成萬、成億成兆，就可以去消滅身上的癌細胞，腫瘤萎縮完全消失，讓病人康癒。

  臨床前轉譯醫學研究   癌症免疫治療的應用最大的困難是先要解決免疫抑制(Immunosuppression)的問題。

人類腫瘤都會產生因素，讓抗癌免疫T淋巴細胞變成「惰性」，雖認得癌細胞，卻需要在體外以生長素刺激，恢復毒殺自身癌細胞的功能。

我們1996~2002年之轉譯研究，包括七項課題：(1)如何在體外培養加生長激素，促使血液Monocyte變成吞噬性樹突細胞、(2)癌症病人的免疫抑制的機制)、(3)腫瘤活檢體短期培養為「腫瘤之萎縮抗原」癌細胞、(4)抗原吞噬及處置之疫苗配製、(5)刺激樹突細胞之成熟、淋巴結歸宿性及分泌IL-12、(6)優良實驗室硬體設施(GLPfacility)和標準步驟(SOP)、(7)注重倫理/法律/社會層面(ELSI)和臨床醫師共同策劃臨床實驗。

  臨床試驗成果：   樹突細胞疫苗(ADCTA-G)      樹突細胞疫苗是利用病患本身的血液中取得之單核球經體外刺激成的樹突細胞，配加病患本身的腫瘤細胞做為抗原，製成免疫製劑，故命名為ADCTA(AutologousDendriticCells/TumorAntigen)。

如抗原是多型性膠質母細胞腦瘤(GBM)病患本身的腫瘤細胞，製劑叫”ADCTA-G”，用於輸入身體以治療多型性膠質母細胞腦瘤。

  林口長庚紀念醫院(CGMH)完成第一/二相臨床試驗及在中國醫大台中附設醫院(CMUH)完成第二相臨床試驗。

都經過衛生署(今衛福部)核准。

均以臨床醫師暨護理師團隊和免疫細胞的科學研究團隊「合作雙團隊工作模式」執行(圖一)。

兩次臨床試驗的protocol大致相似。

第一/二期治療程是每週一次，共四次、兩週一次，共兩次、每月一次，共四次，共計十針，全程六個月。

第二期是每兩週一次，共四次、每月一次，共六次，共計十針，全程捌個月，此修改乃為減低副作用之改良，但是並沒有影響ADCTA的療效(數據如後述)。

  第一／二期臨床試驗   16位第四級病人之整個存活(overallsurvival)，選長庚醫院63位為參考組作統計分析比較，以Kaplan-Meier存活圖顯示(圖二)。

三年存活率，16位GBMADCTA組病人是37.5%，63位GBM參考組是3.2%。

五年存活率ADCTA組病人是18.8%，參考組是0%。

平均存活期ADCTA病人是520天，參考組是380天。

此16位接受輔佐ADCTA免疫療法的病人中，2位到2015年經過十二年追蹤仍然活著，無GBM腦瘤再發。

即是2/16(12.4%)之可能治癒率。

AS/CG#12 2004年系列手術腫瘤檢體切片之《免疫組織化學》IHC顯示「侵入腫瘤之T淋巴細胞」CD4(+)TILs(上列）及CD8(+)TILs(下列)-手術時間：01/04其他醫院，04/28疫苗注射前，08/05注射疫苗八針後，09/06注射疫苗九針後。

確證注射ADCTA-G疫苗導致「細胞毐殺性」CD8(+)TILs大量增加(圖三[B])。

  安全和少不良副作用：所有17位病人都沒有產生全身性不適或是皮下注射處局部的痛腫反應，然而醫檢卻查出有兩種疑似的異常。

9位(52.9%)血液淋巴球減低(Lymphopenia)可能由於疾病本身或化療副作用，8位病人(47.1%)發生血清”轉氨基酶”AST/ALT升高，均屬輕度I/II級，其他檢驗，都沒有顯示肝功能受損傷。

  第二期臨床試驗結果確證ADCTA免疫細胞治療的療效   2005年11月中國醫藥大學附設醫院研究倫理委員會審查通過。

2008年衛署醫字第0970039112號函核准執行。

2008年起37位接受ADCTA治療的中國醫藥大學附設醫院只接受正統多種治療法的25位GBM參考組比較，Kaplan-Meier存活圖之統計分析，顯示極有療效p<0.0001意義。

  未來展望   從試驗結果來看，ADCTA免疫標靶治療技術對腦癌確實有救命的療效，而副作用微乎其微，較能維持生活品質。

免疫治療可更進一步推廣到其他嚴重癌症(如肺癌乳癌等)。

  首案例：一位18歲大學一年級女生，2002年7月底診斷爲左mporallobeglioblastoma(GBM)，手術切除腫瘤後，接受六週200cGyx5x6(6000cGy)局部放射治療與動脈注射化療。

2002年11月症狀再度出現，12月MRI証實GBM復發。

經簽署告知同意書後，2003年1月11日apheresis採取PBMNC，次日腦手術切除腫瘤，新鮮腫瘤檢體作癌細胞短期間培養。

  2003年2月12日注射第一劑ADCTA疫苗，7月底完成10劑療程，一直穩定，無腦局部腫瘤再發，可以上學，正常生活。

2003年10月MRI顕示右側腦室腫瘤復現?安排放射刀手術，二箇月後，腫瘤影像乃存在，但無症狀，決定觀察，同時給予帝盟多化療。

症狀穩定到2006年初。

當年8月發現腫瘤復發於脊椎，手術切除腫瘤，但產生癱瘓，於12月過世。

由第二次手術後，到過世，病人共存活3年10月24日]。

  [B]AS/CG#12 2004年系列手術腫瘤檢體切片之《免疫組織化學》IHC顯示「侵入腫瘤之T淋巴細胞」CD4(+)TILs(上列）及CD8(+)TILs(下列)-手術時間：01/04其他醫院，04/28疫苗注射前，08/05注射疫苗八針後，09/06注射疫苗九針後。

注射ADCTA-G疫苗導致「細胞毐殺性」CD8(+)TILs大量增加。

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