趙普在964年，被任命為宰相，至此，趙普走上了權力巔峰，皇帝第一，他第二，也是說一不二的主兒。

趙匡胤對其極其信任。

趙匡胤想立花蕊失人為皇后，趙普說：一個亡國亡夫之婦，怎能統領後宮？一句話，趙匡胤放棄了這個打算。

翰林學士竇儀很受皇帝常識，趙匡胤有意起用他為相國，徵詢趙普意見，趙普說：竇儀就是一個搞文藝的，讓他治理國家，沒那個能力！一句話，將竇儀打入了十八層地獄。

竇儀懷恨在心，鬱鬱而終。

趙普大權在握，專權專制，得罪下面的官員無數，有時也不是得罪，而是遭人嫉妒，但皇帝信任，誰也沒辦法。

常在河邊走，豈有不濕鞋？趙普與趙匡胤的信任紐帶慢慢出現了危機。

974年的一天，趙匡胤又一次突然造訪趙普家，皇帝到趙普家就像進辦公室一樣，經常性地將趙普家當成辦公地點，那怕半夜，想起什麼事情了，招呼都不打就跑去找趙普。

趙普家院裡正好放著南越王錢俶送的禮物，單子上寫著海鮮十瓶，趙匡胤說南越王送來的海鮮，肯定新鮮，正好當下酒菜，結果打開一看，裡面全是金瓜子，嚇得趙普跪地求饒，說他一點都不知情，哭著要將這些金子充公。

趙匡胤並不見怪，還是將這些金子送給了趙普。

接下來，趙普做的事情，真正觸怒了趙匡胤。

當時法律規定，陝西、甘肅兩地的木材是禁止私人買賣的，趙普仗著權勢，派人去那裡收購木料，運回京城蓋自家的房子。

趙普違法，下面的人也跟著違法。

一名小吏背著趙普將木料運到京城私自售賣，被人告到了皇帝那裡，趙匡胤龍顏大怒，揪出幕後的趙普，要免了他的宰相職務，被王溥等大臣奏請皇帝，才大事化小，小事化了。

根據當時規矩，宰相和樞密使接受皇帝召見時，都在廬中等候，後來，趙普和樞密使李崇矩結成兒女親家，趙匡胤就下令讓他們分開等候，此時，趙普應該明白，皇帝已經對他有了很大的成見。

可是，接下來，趙普又私自用自家的空閒地，偷換皇家的菜地，擴建自己的房子，還經營客店謀取私利。

如此等等，趙普的小辮子被翰林學士盧多遜抓住，狠命地在皇帝面前告狀，不斷地尋找趙普的劣跡，一被趙匡胤召見，就說趙普如何如何禍國殃民。

趙匡胤動了怒，罷了趙普的相位。

趙普和盧多遜結下了冤讎。

盧多遜父親曾說：傻兒子，趙普與皇家的關係深著呢，你沒事得罪他幹嗎？盧多遜就是為了當丞相，後來也真當上了。

盧多遜防著趙普，防得滴水不漏。

趙匡胤死後，趙光義繼位，盧多遜很受信任，趙普想搞倒他，很難，趙普的奏章全部被盧多遜扣留，趙光義看都看不到。

在此背景下，有人狀告趙光義的弟弟趙光美蓄謀不軌，趙普藉此機會，拿趙光美當靶子，狠命地往坑裡推。

趙光義對趙光美案很上心，趙普藉此機會收拾了盧多遜，因為盧多遜與趙光美有過那麼一點兒聯繫，把柄被趙普牢牢抓住，盧多遜獲罪流放，雍熙二年（985年），盧多遜在流所去世，終年五十二歲。

趙普再度擔任丞相，沒過多久，又下了野，他的好多建議，比如如何對抗遼國，趙光義也都沒有採納。

淳化三年（992年），趙普享年七十一歲，宋真宗時被列為昭勛閣二十四功臣之一。