Epigenetic Inheritance 的挑戰與H3K9me2 的遺傳

除了後天的影響，也有科學家指出DNA 序列本身也可能在親代和子代共同的表觀遺傳修飾中扮演角色，舉例來說：果蠅DNA 中含有稱為Polycomb response element（PRE）的序列 ... 首頁關於我們人物訪談 大師專訪 青年學者 海外求職 海外留學與實習 研究領域專題科學報導 生物化學 分子生物學 生物物理與結構生物學 生物物理 結構生物學 基因與基因體學 遺傳學 基因體學 表觀遺傳學 總體基因體學 CRISPR 細胞與發育生物學 發育生物學 癌症生物學 細胞生物學 電生理學 神經科學 計算神經科學 發育神經學 細胞分子神經學 系統神經學 認知科學 微生物與免疫學 微生物學 免疫學 感染性疾病 病毒學 疫苗 生物工程學 合成生物學 生物資訊學 計算生物學 系統生物學 機器與深度學習 蛋白質體學 跨領域生物科技 奈米科技 奈米生物介面 生物材料 醫學 精準醫學 轉譯醫學 細胞治療 基因治療 藥學 藥物開發與設計 再生醫學 幹細胞 組織工程 公共衛生 環境與健康 流行病學 生態與演化 活動 活動消息 大師講座 留學講座 職涯沙龍 專欄 唐獎TangPrize 聯絡我們 上一篇報導中我們提到了許多生物性狀的遺傳無法單由基因解釋，而可能會牽涉到表觀遺傳的機制，科學家於是提出了表觀遺傳繼承（epigeneticinheritance）的假說。

雖然說我們有越來越多的分子生物學證據支持這個假說，然而仍然有許多機制可能用來解釋我們所觀察到的遺傳現象，像是出生以後親代的影響（paternaleffect）或者胎兒在子宮內所受到的刺激（可能來自賀爾蒙、藥物、腸道菌叢等）。

除了後天的影響，也有科學家指出DNA序列本身也可能在親代和子代共同的表觀遺傳修飾中扮演角色，舉例來說：果蠅DNA中含有稱為Polycombresponseelement（PRE）的序列會吸引Polycombgroup（PcG）protein使該區域的組蛋白帶有H3K27me3標記進而形成異染色質（heterochromatin）結構，類似的例子也可在酵母菌（Schizosaccharomycespombe）上觀察到。

這些觀察衍生了一個問題：儘管抑制性的表觀遺傳標記（H3K27me3、H3K9me3、DNAmethylation）往往被假定會隨著細胞複製分派、遺傳到子代細胞中，然而如果特定DNA序列才是決定親代和子代間表觀遺傳體相似度的關鍵因子的話，那麼，是否意味著所謂「表觀遺傳繼承」其實並不存在？ 這個問題在今年四月《Science》中的兩篇研究中有了解答。

來自英國愛丁堡大學的RobinC.Allshire研究團隊與來自霍華休斯醫學研究所的DaneshMoazed研究團隊同時以酵母菌為素材，利用其僅有單一H3K9methyltransferase（即Clr4）的特性進行研究。

研究者在不含有任何已知抑制序列（如上文的PRE）的ade6上游插入4xtetO序列，並讓TetR與ClR4形成融合蛋白。

當tetO與TetR-ClR4結合時，ade6表現就會受抑制（菌落也將呈紅色）且周遭染色質上的H3K9me2含量將會提高；相反地，當加入四環黴素（tetracycline，圖中的AHT）到培養基以後，TetR就會游離使ade6得以被轉錄（菌落隨之變白），而周遭染色質上的H3K9me2將減少。

Allshire團隊記錄加入AHT以後ade6周遭染色質H3K9me2隨細胞週期下降的情形。

原先認為在S期，H3K9me2會因為分派到兩套DNA上而被稀釋而出現顯著下降，然而研究結果卻顯示H3K9me2儘管隨細胞週期逐漸下降，卻未在S期觀察到顯著變化。

這暗示了染色質標記的下降可能不是因為「稀釋」而可能有組蛋白去甲基酶（histonedemethylase，HDM）參與其中。

經過一系列測試，研究團隊找到了Epe1這個關鍵的HDM。

當epe1發生突變時，H3K9me2在加入AHT以後的下降幅度將大幅減少且紅色菌落比例增加，這暗示了即便TetR-ClR4離開了ade6，H3K9me2該抑制性表觀遺傳標記將仍傾向被維持而不會被突變的Epe1所移除，因而抑制ade6的轉錄。

進一步測試在epe1突變下，H3K9me2含量在不同代數酵母菌的變化，發現和對照組相比，epe1突變的子代酵母菌也更傾向維持H3K9me2含量。

Moazed團隊更指出：在epe1突變下，ade6的轉錄抑制可高達五十代以上。

這兩篇研究告訴了我們幾個事實：首先，表觀遺傳繼承的現象在不倚賴任何已知的抑制性DNA序列下一樣可完成；第二，H3K9上甲基化是一種可遺傳的表觀遺傳標記；最後，組蛋白甲基酶和去甲基酶的平衡對於調控子代細胞染色質結構的形成極具重要性。

未來倘能就此方向對細胞的整個表觀遺傳體的不同標記進行記錄並分析相信定能有更多收穫。

  圖片來源：https://tinyurl.com/y9ocmucm 參考資料： Audergon, P. N.,Catania, S.,Kagansky, A.,Tong, P.,Shukla, M.,Pidoux, A. L.,&Allshire, R. C.(2015).RestrictedepigeneticinheritanceofH3K9methylation.Science,348(6230),132-135.doi:10.1126/science.1260638 Ragunathan, K.,Jih, G.,&Moazed, D.(2014).Epigeneticinheritanceuncoupledfromsequence-specificrecruitment.Science,348(6230),1258699-1258699.doi:10.1126/science.1258699 撰文 |賴怡惠 修訂|林映希 Abouttheauthor Investigator團隊 2013年，憑著一股對學術研究的熱忱，一群海內外學生與社會新鮮人成立了「TheInvestigatorTaiwan臺灣生物科學研發策進社群」。

幾年來社群持續成長，到現在成員超過百名，背景橫跨基礎研究、臨床、產業各領域。

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