交互作用直擊--Statins與fibrates的交互作用

Statins藥理作用為HMG-CoA還原酉每抑制劑，經由可逆性的競爭抑制3-Hydroxy -3-methylglutaryl 還原酉每，達到降低低密度脂蛋白(LDL) 及部份三酸肝油脂(TG)的目的，是 ...   1527期 2007-6-18至 2007-6-24     發行人:何榮生 社　長:連瑞猛 總編輯:劉新華 主　編:張玉明 記　者:蔡秋鳳 交互作用直擊   ◎文／葉爵榮 Statins藥理作用為HMG-CoA還原酉每抑制劑，經由可逆性的競爭抑制3-Hydroxy-3-methylglutaryl還原酉每，達到降低低密度脂蛋白(LDL)及部份三酸肝油脂(TG)的目的，是當前臨床上使用率最高的降血脂藥物，尤其在糖尿病合併嚴重混合型高血脂症患者(低密度脂蛋白LDL大於100mg/dl，高密度脂蛋白HDL小於40mg/dl、三酸甘油脂TG大於150mg/dl)的治療，更是首選藥物，但單獨使用statin來控制嚴重高血脂，有時效果不盡理想，所以近幾年來有一些研究報告提出statin加上纖維酸衍生物(Fibratederivatives)組合療法，對於嚴重或單獨使用statin療效不佳的混合型高血脂症提供極佳的治療成效，在第二型糖尿病合併混合型高血脂症患者，合併療法更可預防微小血管方面的病變。

雖然併用有助膽固醇數值改善，降低心血管併發症發生率等好處，但statin與纖維酸衍生物合併使用可能產生的藥物交互作用，引發肌肉病變相關不良反應，亦值得考量和重視。

單獨使用Statins引起肌病變風險即存在，這與statins類藥物的親脂性有關，其中又以親脂性強的cerivastatin、simvastatin、lovastatin影響較大，輕度的肌無力到嚴重的肌溶解或橫紋肌溶解症，肌肉毒性發生率，會隨著藥物服用劑量增加，2001年Bayer藥廠的cerivastatin即因嚴重的肌溶解副作用而下市。

另外併用與Statins有共同代謝途徑(CYP3A4、CYP2C9)的藥物亦會增加肌肉毒性反應，如先前文章提及的azole類抗黴菌劑、mibefradil、ritonavir、cyclosporine、clarithromycin、erythromycin、nefazodone、danazol、amiodarone、diltiazem、verapamil、葡萄柚汁等，均曾經有併用Statins導致橫紋肌溶解的案例。

纖維酸衍生物(fibrates)的降血脂作用是經由活化PPAR-α和PPAR-γ；peroxisomeproliferator-activatedreceptor，而PPAR系統可調控影響肝臟CYP代謝　，因此纖維酸衍生物本身亦有肌溶解的副作用，在與statins類藥物合併使用時，自然肌溶解的發生率也會相對增加，若採合併療法時須特別注意。

尤其在女性、肝臟疾病、糖尿病、甲狀腺功能低下、手術後、外傷、酗酒和從事劇烈運動等高危險群患者，藥物交互作用的影響會更加顯著。

2001年Shek等專家學者回溯過去發表數篇關於statins與纖維酸衍生物併用的文獻，進行統計後發現，因併用statins與纖維酸衍生物而導致嚴重肌肉病變的發生率為0.12%，雖然比率不高，但已較單獨使用statins引起嚴重肌肉病變風險為高。

故一般建議年齡大於70歲、已併服多種藥物、有嚴重肝腎功能不良患者，不宜選用Statins與纖維酸衍生物合併療法。

Statins與纖維酸衍生物組合療法，gemfibrozil會提高simvastatin、lovastatin的血中濃度，而fenofibrat引發肌肉毒性的危險性較gemfibrozil低，為纖維酸衍生物中較佳選擇，併用期間，仍應特別注意是否有肌肉酸、疼痛或虛弱無力、肌球蛋白尿、暗棕色尿等疑似肌病變及肌溶解之症狀發生，並加強監測病人的肝功能指數(AST/ALT)及肌酸激酉每(CK:creatinekinase)的數值變化，監測頻率每三個月一次，正常血漿中的肌酸激酉每值(男性：24~195units/L；女性：24~170units/L)，肌溶解會導致血漿中肌酸激酉每濃度增加，嚴重的橫紋肌溶解會使CK值上升至10000units/L，有致死可能，因此發現CK值高於正常值上限一至三倍，則需將監測頻率調整為每週一次；CK值高於正常值上限三至十倍，且有肌病變臨床症狀者，除密切監測外，需考慮停止併用、降低劑量或停藥；若CK值高於正常值上限十倍，無論有無肌病變症狀，均需立即停用所有可能引發肌病變之藥物。

（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）   回首頁